Red Faction 3: Guerrilla повествует о событиях, произошедших спустя 50 лет после финала второй части игры. К 2125 году Марс окончательно освоен и приспособлен к жизни, на Земле же подходят к концу запасы ископаемых ресурсов. Земные корпорации ставят марсианских колонистов в нечеловеческие условия существования и работы, Силы Обороны Земли (СОЗ) вместо союзников становятся карателями и полицией.