Главное действующее лицо - Айзек Кларк, которому все-таки удалось спастись с планетарного космического корабля USG «Ишимура». Действие второй части игры разворачивается в 2511 году, спустя 3 года после окончания сюжета первой которая назывеатся "Самотёк" и расположена на Титане - спутнике Сатурна. Главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию в бессознательном состоянии. Психическое расстройство после контакта с артефактом, никуда не делось и продолжает действовать на Айзека. Правительству и Церкви Юнитологии как и прежде отведено важнейшее место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту "Самотёка". Кларк волей судьбы становится свидетелем кошмара, который вызван опасно инфицированными некроморфами, и ужас начинается заноново…