Станция Мегаполис охвачена хаосом: Враги пытаются захватить этот огромный космический город, и Айзек вновь предстоит сражаться за свою жизнь. На пути к спасению вам предстоит прорваться через Церковь юнитологии, пролететь над солнечными батареями и пройти опасную охраняемую зону. За каждым поворотом вас будут поджидать как уже знакомые, так и совершенно новые невероятные существа. Используйте новые разрушительные инструменты, чтобы обратить врага в бегство. Прибивайте некроморфов к стенам выстрелами из Javelin, разрывайте их на куски взрывами мощных мин-ловушек, превращайте куски тел в смертоносное оружие с помощью телекинеза. Вы даже сможете выбросить врагов в космос, пробив дыру в обшивке станции!

Связь с космической добывающей платформой «Ишимура» внезапно прервалась. Случай не то, чтобы рядовой, но и на полноценное ЧП не тянет. На борт станции отправился инженер Айзек Кларк, в задачи которого входил поиск повреждений и последующий ремонт систем. Правда, в коридорах и отсеках техник не обнаружил ни одного человека, хотя команда никуда не пропала — она лишь видоизменилась…