В марсианской колонии Солнечное Озеро - чрезвычайное происшествие: пропала крупная партия наркотика маркаина.

Red Faction 3: Guerrilla повествует о событиях, произошедших спустя 50 лет после финала второй части игры. К 2125 году Марс окончательно освоен и приспособлен к жизни, на Земле же подходят к концу запасы ископаемых ресурсов. Земные корпорации ставят марсианских колонистов в нечеловеческие условия существования и работы, Силы Обороны Земли (СОЗ) вместо союзников становятся карателями и полицией.

На поверхности Марса мы привыкли видеть кучу камней и лёд, которые не могут приютить жизнь. Теперь, используя фотореалистическую визуализацию, мы превратим мечту научной фантастики о Марсе в мир деревьев, рек, и синих небес — вероятное будущее, приводя его в чувство после трех с половиной миллиардов лет в глубокой заморозке.